治疗梅毒的首选药物是青霉素。治疗原则是早期、系统、药物足量，患者的配偶、子女都要检查，必要时同时接受治疗。

1989年美国疾病控制中心推荐方案如下：
(1)早期梅毒：包括一期及二期梅毒，以及梅毒病期在2年以内者，一次性用苄星青霉素g1.8g(240万单位)肌肉注射一次。对青霉素过敏者在非妊娠期可考虑：①强力霉素100mg，口服，每日2次，共2周。②红霉素500mg，口服，每日4次，共2周。有学者建议可用头孢三嗪噻肟250mg肌肉注射，每日1次，共10日，应严密随访。
(2)晚期梅毒：病程在1年以上或病程不清楚者，或为心血管梅毒者，每日用苄星青霉素g720万单位，分3次肌肉注射，3周为1疗程，停药1周，必要时再治疗。对青霉素过敏者可口服强力霉素，每次100mg，每日2次，共4周，在改用强力霉素前必须作脑脊液检查，以排除神经梅毒。
(3)神经梅毒：推荐治疗方案为：①水剂青霉素静脉注射，每次200万～400万单位，每4小时1次，每日剂量为1200万～2400万单位，10～14日为1疗程。②普鲁卡因青霉素，每日肌肉注射200万～400万单位；加丙磺舒口服，每次500mg，每日4次，10～14日为一疗程。许多学者建议在完成疗程后，可用苄星青霉素g，每周一次，240万单位肌肉注射，共3次。