硬下疳消失后6～8周将进入二期梅毒，这时的梅毒螺旋体已经经血循环播散到几乎全身各组织器官，出现全身性梅毒疹，并可引起关节损害、眼病变、中枢神经系统损害等。二期梅毒是梅毒病程中最活跃的阶段，传染性强。

(1)皮肤粘膜的损害：80%～95%的病人可以出现。发疹前常有头痛、发热、咽痛、厌食等轻重不同的全身症状。广泛发生于全身的梅毒疹数目很多，躯干、四肢、面部、掌跖部等许多部位都可以出现。皮疹的形态多种多样，呈对称分布，一般不痒或偶有轻微瘙痒，不痛。发生于肛门周围及外阴部的皮疹多是扁平湿疣；发生在头皮毛囊周围可以出现“鼠咬状”脱发。另外，二期梅毒还能引起口腔、咽喉、生殖器等部位的粘膜损害，外观似口腔念珠菌引起的鹅口疮，为稍隆起的卵圆形损害，上覆灰白色膜，周围有红晕，揭去白膜后基底发红，不出血。在发疹期间还会伴有全身浅表淋巴结的无痛性肿大。
(2)骨关节损害：常发生骨膜炎和关节炎。疼痛在晚间休息时加重，白天活动时则减轻。
(3)二期眼梅毒：可以引起虹膜睫状体炎、视网膜炎、脉络膜炎等多种眼疾病。
(4)中枢神经系统损害：可以出现无症状的神经梅毒，检查脑脊液时有异常变化；极少数人有脑膜炎症状、颅神经麻痹等。
总之，二期梅毒的主要表现可以概括为三个特点：类感冒症状、梅毒疹和全身淋巴结肿大。患梅毒疹时由于无明显痛苦，常易被患者忽略。临床上如见到分布广泛、对称，而自觉症状轻微的皮疹时，就要详细询问病史，以免漏诊。
二期梅毒患者的皮疹即使不经治疗，也能在数周或2～3个月消退。约1/4的病人症状消退后可再复发，为二期复发梅毒，一般在感染后1～2年内发生，多发于免疫力低下的病人或治疗用药剂量不足的病人。