二期梅毒一般发生在感染后6～12周，表现为全身皮疹。约25％的患者仍可在此期同时有正在愈合的硬下疳存在。二期梅毒可以很短暂，也可以持续数月。即便没有治疗的患者，皮疹通常也可自行消退。然而新的皮疹又可在数周或数月后再次出现。

二期梅毒，口腔溃疡很常见，通常累及80％以上患者；约5％患者伴全身淋巴结肿大；约10％伴眼睛炎症。眼睛发炎通常无症状，偶有视神经肿胀，引起视物模糊。约10％患者发生骨关节炎症，有刺痛。肾脏炎症可出现蛋白尿，黄疸可由肝脏炎症引起。少数患者可引起脑膜炎症，如急性梅毒性脑膜炎，可出现头痛、颈强直，有时耳聋。

在皮肤与粘膜交界处，如口唇及外阴内缘，以及皮肤潮湿部位，可出现扁平湿疣，这些具高度传染性的病损呈扁平形、暗红色或灰白色。毛发常呈斑片状脱落，呈虫蚀样外观。其他症状可有软弱无力、食欲不振、恶心、发热及贫血。